La evaluación de impurezas mutagénicas siguiendo la guía ICH M7 engloba los pasos de identificación de impurezas y su clasificación, seguidos por una estrategia de control en los casos en los que se confirme la capacidad mutagénica de las impurezas.
Identificación de Impurezas Mutagénicas
De acuerdo con esta guía, el primer paso en la evaluación de las impurezas consiste en su identificación, incluyendo tanto las conocidas o reales como a las potenciales que podrían surgir en el proceso de síntesis o almacenamiento del API o del producto terminado.
Búsqueda bibliográfica de datos
El segundo paso de esta evaluación requiere una búsqueda bibliográfica de datos de carcinogenicidad y mutagenicidad de las impurezas en estudio o bien la realización de estudios preclínicos cuando no haya información disponible. Además, en ausencia de datos precisos, se recomienda realizar un análisis QSAR (del inglés, “Quantitative Structure Activity Relationship”) utilizando dos metodologías complementarias, denominadas análisis QSAR experto y QSAR estadístico y que deberán cumplir los criterios de la OCDE.
Los resultados obtenidos en este segundo paso permiten clasificar la impureza dentro de las clases 1 a 5, con los compuestos mutagénicos y cancerígenos incluidos en la clase 1 y las estructuras que carecen de riesgo de mutagenicidad en la clase 5, como se puede ver en la figura siguiente:
Clases de Impurezas Mutagénicas
Las clases 1 y 2 engloban respectivamente a los compuestos mutagénicos y carcinógenos y a los solo mutagénicos. Por otra parte, los compuestos que no muestran mutagenicidad o potencial de carcinogenicidad se clasifican en la clase 5. Cuando no hay datos de mutagenicidad disponibles y aparecen alertas QSAR para la impureza, el compuesto se clasificará en el grupo 4 si las mismas alertas aparecen en el API o bien en la clase 3 cuando las alertas no son compartidas.
Análisis de Riesgos de las Impurezas Mutagénicas
Una vez clasificadas las impurezas, se realizará un análisis de riesgos para definir los límites de seguridad de los compuestos en las clases 1 y 2. Para las estructuras sin riesgo de mutagenicidad los límites vendrán definidos por las guías ICH Q3A/B. Para las clases 1 y 2 los umbrales se establecerán caso por caso mediante la determinación de Ingestas Admisibles (AI) o Exposiciones Diarias Permitidas (PDE, del inglés “Permited Daily Exposure”) derivadas de estudios preclínicos. También se puede considerar el valor general de seguridad TTC de 1.5μg/persona/día que a su vez se puede ajustar para tratamientos de corta duración, con valores de hasta 120 μg/persona/día (ajuste LTL, del inglés “Less Than Lifetime”).
A este respecto, cabe destacar que la normativa ICH M7 para impurezas mutagénicas ha sido recientemente actualizada incluyendo un apéndice en el que se proporcionan valores de IA y PDE para un conjunto de compuestos carcinógenos que podrían aparecer en los productos farmacéuticos.
Finalmente, para las impurezas caracterizadas como Clases 1 o 2, es importante desarrollar una estrategia de control que asegure que su presencia en el producto farmacéutico esté debajo del límite aceptable. La guía ICH M7 propone hasta cuatro estrategias de control que varían desde una especificación para la impureza con un criterio de aceptación por debajo del límite aceptable (Opción 1) hasta una estrategia sin especificación, basada en la posible eliminación de las impurezas durante todo el proceso y respaldada por estimaciones de factores de purga (Opción 4).
El equipo multidisciplinar de Azierta tiene una amplia experiencia en la evaluación de impurezas mutagénicas, siempre en conformidad con los requisitos de las Autoridades Sanitarias. Para más información visite nuestro servicio web.
